Abstract (German):
Therapeutische Proteine spielen eine wichtige Rolle bei der Behandlung einer Reihe schwerer Erkrankungen, wie Tumorerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Metabolische Erkrankungen oder Blutgerinnungsstörungen. Der Markt für therapeutische Proteinen betrug fast $174.7 Milliarden im Jahr 2015 und wird etwa $ 248.7 Milliarden im Jahr 2020 erreichen. Die meisten therapeutischen Proteine haben eine geringe intrinsische Toxizität und zeichnen sich durch gute therapeutische Wirksamkeit aus. Ein wesentliches Problem für die Aufrechterhaltung von Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapeutika sind aber ungewollte Immunreaktionen, die einige Patienten, die mit therapeutischen Proteinen behandelt werden, entwickeln. Ungewollte Immunreaktionen, insbesondere spezifische Antikörper, können Therapeutika unwirksam machen oder schwere Nebenwirkungen verursachen, wie beispielsweise anaphylaktische Reaktionen oder Autoimmunpathologien. Gegenwärtig gibt es keine diagnostischen Methoden, um die Entwicklung dieser pathologischen Antikörper in Patienten vorherzusagen. Die frühzeitige Diagnose von Antikörpern, die sich noch im Stadium der Entwicklung befinden, würde eine frühe therapeutische Immunintervention ermöglichen, die die Entwicklung pathologischer Antiköper verhindert. Ein prominentes Beispiel für pathologische Antikörper gegen therapeutische Proteine sind neutralisierende Antikörper gegen den Gerinnungsfaktor VIII (FVIII), die sich im Verlauf der Behandlung von Hämophilie A Patienten mit FVIII Produkten entwickeln. Die Antikörper heben die biologische Aktivität der FVIII Produkte auf und können schwere Blutungskomplikationen verursachen. Im vorliegenden Projektantrag schlagen wir grundlegende Forschungsarbeiten vor, mit denen eine wichtige Wissenslücke im gegenwärtigen Verständnis der Eigenschaften und der Entwicklung pathologischer Antikörper gegen FVIII in Patienten mit schwerer Hämophilie A geschlossen werden könnte. Wir wollen neuartige Daten generieren zum zeitlichen Verlauf der frühen Antikörperentwicklung, insbesondere zum Zusammenhang von Epitopspezifität (Proteinepitope versus Kohlenhydrahtepitope), Affinität, Isotype/IgG Subklasse und funktionaler Aktivität der Antikörper,die sich in Patienten entwickeln, die FVIII Produkte erhalten. Die einmalige Möglichkeit, Grundlagenforschung und Probenanalyse aus einer klinischen Studie miteinander zu verbinden, eröffnet uns die Möglichkeit, Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung direkt in einer klinischen Anwendung zu testen. Die Ergebnisse dieses Projekts werden die wissenschaftliche Basis für die Entwicklung neuer diagnostischer Verfahren bilden, beispielsweise für die Entwicklung eines FVIII-spezifischen Mikroarrays. Neue Verfahren für die frühe Diagnostik werden Klinikern helfen, die Entwicklung ungewollter Immunreaktionen gegen FVIII patienten-spezifisch zu beurteilen und daraufhin personalisierte Behandlungsmöglichkeiten einzusetzen, die die Wirksamkeit gegenwärtiger Therapien verbessern.
Abstract_short:
Therapeutic protein drugs have been widely used to treat a variety of diseases including cancer, autoimmune diseases, neurological diseases, metabolic diseases, bleeding disorders and others. The global protein drug market reached nearly $174.7 billion in 2015 and should reach nearly $248.7 billion by 2020. Although most protein drugs offer a favourable benefit-risk ratio, one key hurdle for the maintenance of clinical efficacy and safety has been the development of unwanted immune responses against protein drugs, in particular the development of anti-drug antibodies. Some patients develop pathogenic antibodies which neutralize the biologic activity of the protein drug or cause devastating health problems such as anaphylaxis or autoimmune pathologies. Currently, there is no diagnostic tool which can predict and distinguish the development of harmless or pathogenic antibodies in an individual patient. Therefore, basic research efforts are required to better understand immune regulation and nature of harmless and pathogenic anti-drug antibodies and to create the scientific basis for the development of novel diagnostics. Early diagnosis of evolving pathogenic antibodies would provide a window of opportunity for early immune intervention which could prevent pathogenic immune responses. One prominent example of pathogenic anti-drug antibodies is the development of neutralizing antibodies against factor VIII (FVIII) following replacement therapy of hemophilia A patients with human FVIII products. The antibodies neutralize the biological activity of FVIII and render replacement therapies ineffective which can result in life-threatening bleeding complications. In this project application, we propose to close a major gap in current understanding of the nature and evolution of pathogenic antibodies against FVIII and their differentiation from non-pathogenic antibodies in patients with severe hemophilia A. We aim to generate novel data on the temporal association between epitope specificity (protein epitopes versus carbohydrate epitopes), affinity, isotype/IgG subclass profiles and functional activities of antibodies against FVIII which develop in patients following replacement therapy with FVIII products. The possibility to combine basic research with the analysis of longitudinal samples obtained from patients undergoing FVIII therapy will provide a unique opportunity to directly translate novel research findings into clinical application. The data coming out of this project will provide the scientific basis for the development of novel diagnostic tools, such as FVIII-specific microarrays, which will allow physicians to differentiate patient-specific characteristics and design personalized treatment approaches, and ultimately improve patient outcomes.